Antidepressiv medicin
I denne artikel vil følgende højaktuelle problemstillinger blive adresseret:
1. Er vi læger gode nok til at stille depressionsdiagnosen?
2. Hvad er effekten af antidepressiv medicin?
3. Påføres patienterne en øget selvmordsrisiko ved medicinsk antidepressiv behandling?
SSRI-præparaterne er langt de mest brugte antidepressiva, men der findes andre typer, som fx tricykliske antidepressiva. I det følgende vil der blive refereret til hele gruppen af antidepressiva, dels fordi de forskellige stoffer medtages i en del af de undersøgelser, der refereres til, dels fordi forskellene mellem de forskellige præparater er marginale.
Problemer i diagnostikken af depression
Depressionsdiagnosen er meget svær at stille, og man kan ikke nøjes med et simpelt afkrydsningsskema som fx MDI. En metaanalyse af depressionsdiagnostikken foretaget i almen praksis i europæiske og enkelte andre vestlige lande viser, at der er omkring 15 % falsk positive, når depressionsdiagnosen skal stilles (2). Der er derfor formentligt mennesker, der tager SSRI eller et andet antidepressivum, som ikke er indiceret. Andelen af falsk negative ligger på 10 % i samme undersøgelse, og underbehandling eksisterer således også og kan være meget farligere for den enkelte pga. selvmordsrisikoen. Meget tyder på, at risikoen for kronisk depression øges, jo længere tid der går, hvor patienten ikke modtager behandling (3). Dette er omkostningsfyldt for samfundet pga. førtidspensionering, som ellers kunne undgås. Ca. 20 % af alle deprimerede udvikler en kronisk depression (4), og disse mennesker udgør en stor del af alle tilfælde af førtidspension.
På grund vanskelighederne med at stille depressionsdiagnosen og vigtigheden af at skelne mellem mere godartede tilstande, som f.eks. belastningsreaktioner, anbefales det, at den diagnostiske udredning forløber over et par konsultationer, bl.a. for at sikre sygdomsbilledets konstans (5). Interview med pårørende er desuden betydningsfuldt, bl.a. for at kortlægge ændringer i funktionsniveauet.
Effekten af antidepressiva ved depression
Efter omhyggelig diagnosticering af depression hvad skal man da behandle patienten med? En del kan behandles med kognitiv eller interpersonel terapi (6-8). I lighed med behandling med lægemidler er det dog heller ikke alle patienter, der profiterer af psykoterapeutisk behandling, og effekten sætter langsomt ind – typisk først efter nogle måneder.
Antidepressiva er ikke indicerede til behandling af lette depressioner, medmindre patienten tidligere har været svært deprimeret og haft gavn af sådanne præparater. Dette skyldes, at effekten ved let depression ikke er fundet klinisk relevant (5). Ved moderat til svær depression bliver forholdet mellem virkninger og bivirkninger mere acceptabelt for patienten.
Effekten af antidepressiv medicin er dokumenteret i en række metaanalyser, og grundig litteraturgennemgang ligger til grund for internationale guidelines, der anbefaler brug af antidepressiva. Disse er gennemgået i RADS’ baggrundsnotat fra 2015 om unipolar depression. En Cochrane-analyse af effekten af antidepressiva sammenlignet med placebo efter 6-8 ugers behandling i almen praksis viste, at number needed to treat (NNT) lå på 7 for SSRIs vedkommende mht. respons. Dvs. at 7 skulle behandles i 6-8 uger, for at 1 ekstra end forventet fik halveret sin score på Hamiltonskalaen. Man skelner mellem respons, der defineres som halvering af score på Hamiltonskalaen, og remission, hvor man kommer under 7 på samme skala. I artiklen konkluderede forfatterne, at denne effekt er sammenlignelig med effekten af andre behandlinger, som bruges i almen praksis, og vil være acceptable for de fleste klinikere. Resultaterne er applicerbare overfor det meget heterogene spektrum af depressioner, der ses i almen praksis (9). Andre metaanalyser har fundet tilsvarende effektestimater. Den engelske NICE-guideline fra 2009, opdateret i 2012 (10), viste, at der er stærk evidens for en klinisk betydningsfuld forskel til fordel for SSRI overfor placebo, medførende 50 % reduktion af symptomscore på en Hamiltonskala (NNT=5). En metaanalyse af 137.126 patienter bekræfter effekten af både psykoterapi og antidepressiv medicin og viser, at de to behandlingsmodaliteter med fordel kan kombineres (11).
En Cochrane-analyse anbefaler også brugen af antidepressiv medicin mod de hyppigt forekommende depressioner hos fysisk syge (12). Disse forhold er nævnt mere udførligt i Sundhedsstyrelsens referenceprogram (13).
Der er en betydelig placebo-effekt, når man behandler depression, og denne effekt er tilsyneladende stærkere, jo svagere depressionen er (5). I flere af de placebokontrollerede studier har man inkluderet patienter med let depression. Da denne patientgruppe normalt ikke anbefales behandling med antidepressiva, er den ikke sammenlignelig med en klinisk population. Derved øges risikoen for et »failed study«, dvs. at man ikke kan påvise effekt af præparatet. Hertil kommer, at klinikere generelt er modvillige til at inkludere svært deprimerede patienter og patienter, de skønner potentielt selvmordsfarlige, i kontrollerede forsøg, fordi patienterne risikerer at blive allokeret til placebo.
Endelig er der problemer med anvendelsen af Hamiltons depressionsskala til måling af ændringer i depressionens sværhedsgrad under behandling. Som diskuteret af Bech et al. (14) vil skalaen måle en for lav effekt af en given behandling, da den tenderer at regne bivirkninger ved medicinen med i depressionsscore. Fx vil den velkendte og plagsomme bivirkning ved SSRI i form af nedsat libido medføre, at forskellen før og efter behandling vil blive underestimeret.
Selvmord i forbindelse med depression
Det har været fremført, at selvmord i forbindelse med depression udelukkende skyldes bivirkninger ved behandlingen. Selvmordstanker, selvmordsforsøg og fuldbyrdede selvmord er dog gennem tiderne beskrevet i den videnskabelige litteratur som vigtige symptomer på depression – også længe før man opfandt SSRI-præparaterne. Fx fandt Pokorny i 1964 en ca. 30 gange forhøjet risiko for selvmord ved depression. Nyere undersøgelser viser dog noget lavere tal. En metaanalyse af studier op til 90’erne viste således en 17 gange forhøjet risiko (15). Selvmordsrisikoen hos indlagte patienter er vist at være nøje associeret med depressionens sværhedsgrad efter ICD-10 (mild, moderat, svær) (16, 17).
Der er lavet flere undersøgelser af ofre for selvmord ved såkaldt »psykologisk obduktion«, hvor man retrospektivt via interview med efterladte pårørende, praktiserende læger og analyser af journaler søgte at etablere en diagnose, hvis en sådan ikke allerede forelå. En metaanalyse af 27 studier med i alt 3.275 selvmordsofre af Arsenault-Lapierre et al (18) viste, at affektiv sygdom kunne diagnosticeres hos 43 %, mens langt flere havde symptomer på affektiv sygdom uden at opfylde de diagnostiske kriterier (19). Hertil kommer, at patienter, som har haft så svær en depressiv lidelse, at de har været indlagt, skønnes at have en livstidsrisiko for selvmord på omkring 10 % (20).
Når nu depression er sådan en farlig sygdom, skulle man tro, at patienterne modtager behandling, specielt fordi patienter, der begår selvmord, meget ofte har konsulteret almen praksis forud for selvmordet (5). Store retsmedicinske undersøgelser af selvmordere viser dog, at kun et mindretal af dem har været i behandling med antidepressiv medicin. En svensk undersøgelse af alle 15.000 selvmord fra 1992-2004 viser således, at kun 13 % havde påviselige mængder antidepressiv medicin i blodet (21). Tilsvarende ses i andre retsmedicinske undersøgelser fra så forskellige steder som New York, Irland, Tokyo og Istanbul. Dette peger på, at depression ofte underbehandles, med meget alvorlige konsekvenser til følge.
Man kan således konkludere, at depression kan medføre selvmord. Spørgsmålet er, om behandlingen også kan dette.
Selvmord i forbindelse med behandling
Stone et al. (22) udførte en metaanalyse omfattende i alt knapt 100.000 personer, der var randomiserede til enten antidepressiv medicin eller placebo. De ønskede at belyse nyopståede suicidaltanker og -adfærd som følge af indledning af behandlingen. Konklusionen var, at nyopståede suicidaltanker og -adfærd var associeret til alder med højest risiko hos de under 25-årige. For suicidaladfærd eller -tanker og for suicidal adfærd alene var de respektive oddsratioer i forhold til placebogruppen 1,62 (95 % CL 0,97-2,71) hhv. 2,30 (1,04-5,09) for personer under 25 år; for gruppen mellem 25 og 64 år: 0,79 (0,64-0,98) og 0,87 (0,58-1,29), og 0,37 (0,18-0,76) hhv. 0,06 (0,01-0,58) for de, der var ældre end 65. Der kunne ikke påvises en øget risiko for fuldbyrdet selvmord i nogen af grupperne.
Selvom den relative risiko for at udvikle selvmordstanker og -adfærd således synes at være øget i forhold til placebo særligt hos unge, er den absolutte risiko meget lille. I Danmark var 2.569 unge mellem 10-17 år i behandling med SSRI i årene 1995-1999. I samme periode forekom 42 selvmord i denne aldersgruppe. Ingen af de afdøde var i behandling med SSRI (23). I henhold til Sundhedsstyrelsens »Vejledning om behandling af voksne med antidepressive lægemidler« er behandling af patienter under 25 år en opgave for speciallæger i psykiatri.
Generelt vil den mest effektive måde at forebygge selvmordstanker og -handlinger derfor være at behandle depressionen. Dette er klart dokumenteret flere gange bl.a. i den såkaldte Nürnberg-intervention (24), hvor et effektivt uddannelsesprogram af praktiserende læger samt let tilgængelig rådgivning vedr. konkrete tilfælde reducerede raten af selvmordsforsøg og fuldbyrdede selvmord med 33% i løbet af en 4-årig periode. I kontrolbyen Würtzburg, hvor der ingen intervention fandt sted, var denne rate stort set uændret.
Men hvordan forholder det sig med risikoen for selvmord ved psykoterapeutisk behandling? Alle med psykoterapeutisk erfaring ved, at selvmord og selvmordsforsøg også kan forekomme ved denne behandling, selvom vi gør alt, hvad vi kan, for at forhindre det.
En amerikansk undersøgelse af ydelserne fra ca. ½ million borgeres sundhedsforsikringer identificerede patienter med nydebuteret depression ud fra den givne behandling (25). Nogle blev behandlet med antidepressiv medicin i den primære sundhedssektor (N = 70.368), nogle fik et antidepressivum af en psykiater (N = 7.297), og nogle indledte psykoterapi (N = 54.123). Ud fra skadestuebesøg var det muligt at identificere selvmordsforsøg eller mulige selvmordsforsøg af en vis sværhedsgrad i perioden fra 90 dage før og 180 dage efter starten af den givne behandling.
Umiddelbart ville man forvente, at gruppen af patienter behandlet af psykiatere var mest syge og derfor havde flest selvmordsforsøg. Patienter, der blev tilbudt psykoterapi, ville man forvente havde færrest forsøg, og at de, der blev behandlet i primærsektoren, lå midt imellem. Som forventet fandt man, at den samlede forekomst af selvmordsforsøg var højest blandt patienter, der fik medicinsk behandling af psykiatere (1.124 per 100.000), men dernæst kom dem, der startede psykoterapi (778 per 100.000). Raten var lavest blandt dem, der modtog recept i den primære sundhedstjeneste (301 per 100.000). Det, der var mest interessant, var imidlertid, at mønstret i selvmordsforsøgene over tid var det samme i alle tre grupper: højest i måneden før behandlingsstart, næsthøjest i måneden efter behandlingens start, og derefter faldende. Selv når man rensede tallene for dem, der både fik medicin og psykoterapi, var resultatet det samme. Mønstret på tværs af alle tre behandlinger var også det samme hos unge og unge voksne, som dog havde en højere samlet forekomst af selvmordsforsøg.
Konklusion
Konklusionen af undersøgelserne er derfor, at mønsteret af selvmordsforsøg før og efter start af antidepressiv behandling ikke er specifikt for medicinen. Forskelle mellem behandlingerne og ændringer over tid afspejler derimod henvisningsmønstret og den forventede bedring i selvmordstanker efter behandlingens start.
Men uanset statistiske opgørelser er den initiale og løbende selvmordsrisiko-vurdering vigtig ved depressiv lidelse. Selv om øget hyppighed af selvmord ikke slår igennem i store undersøgelser, kan fænomenet sagtens findes i individuelle tilfælde. Derfor anbefales det at se patienten indenfor 1 uge efter start af såvel medicinsk som psykoterapeutisk behandling. Herefter anbefales hyppig opfølgning og særlig opmærksomhed på unge under 25 år, jf. ovenstående. I starten af behandlingen behøver patienten støtte og rådgivning dels til at håndtere de problemer, som depressionen skaber, dels til at komme gennem bivirkningerne, som kommer med det samme, mens den gunstige effekt lader vente på sig.
Angst og depression
Angst ses hyppigt som led i en depression. I nogle tilfælde og særligt ved behandling af børn og unge samt patienter med angst kan man i starten af behandlingen se opblussen af angst og af akatisi. Muligvis kan akatisi give anledning til selvmordstanker eller -handlinger. Ved behandling af patienter med angst kræves således ekstra opmærksomhed og en meget lav antidepressiv startdosis med langsom øgning under tæt kontrol. Endelig skal man også være opmærksom, når virkningen af den antidepressive behandling sætter ind, da den psykomotoriske hæmning i nogle tilfælde kan lette før det forsænkede stemningsleje og dermed medvirke til øget selvmordsrisiko.
Litteraturreferencer
(1) Statens Serum Institut[Internet]. København S. Forbruget af antidepressiva 2001-2011; [updated 2013 Jan 1]. Available from: http://www.ssi.dk/Sundhedsdataogit/Laegemidler/Lagemiddelforbrugsanalyser/2012/Antidepressiva.aspx.
(2) Mitchell AJ, Vaze A, Rao S. Clinical diagnosis of depression in primary care: a meta-analysis. Lancet. 2009; 374(9690): 609-19.
(3) Hjerrild S, Videbech P. [The duration of untreated depression is associated with a poor treatment response.] Ugeskr Laeger. 2014 Mar 3;176(5).
(4) McIntyre RS, Filteau MJ, Martin L, et al.Treatment-resistant depression: definitions, review of the evidence, and algorithmic approach. J Affect Disord. 2014; 156: 1-7.
(5) RADS. Baggrundsnotat. Medicinsk behandling af unipolar depression hos voksne. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin. April 2015. http://www.regioner.dk/medicinsite/rads/behandlingsvejledninger/psykiatri..
(6) Nieuwsma JA1, Trivedi RB, McDuffie J, Kronish I, Benjamin D, Williams JW. Brief psychotherapy for depression: a systematic review and meta-analysis. Int J Psychiatry Med. 2012;43(2):129-51.
(7) Cuijpers P, van Straten A, van Oppen P, Andersson G. Comparing psychotherapy and pharmacotherapy for adult depression: adjusting for differential dropout rates. J Clin Psychiatry. 2010 Sep;71(9):1246.
(8) Cuijpers P, Karyotaki E, Weitz E, Andersson G, Hollon SD, van Straten A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: a meta-analysis. J Affect Disord. 2014 Apr;159:118-26.
(9) Arroll B, Elley CR, Fishman T, Goodyear-Smith FA, Kenealy T, Blashki G, Kerse N, Macgillivray S. Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD007954.
(10) National Institute for Clinical Excellence. Manchester: Depression in adults: The treatment and management of depression in adults; 2009 [Updated 2009 Oct]. Available from: http://guidance.nice.org.uk/CG90/Guidance/pdf/English
(11) Huhn M, Tardy M, Spineli LM, Kissling W, Förstl H, Pitschel-Walz G, Leucht C, Samara M, Dold M, Davis JM, Leucht S. Efficacy of pharmacotherapy and psychotherapy for adult psychiatric disorders: a systematic overview of meta-analyses. JAMA Psychiatry. 2014 Jun;71(6):706-15.
(12) Rayner L, Price A, Evans A, Valsraj K, Higginson IJ, Hotopf M. Antidepressants for depression in physically ill people. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;(3):CD007503.
(13) Sundhedsstyrelsen. Referenceprogram for behandling af unipolar depression hos voksne. København 2007.
(14) Bech P. Is the antidepressive effect of second-generation antidepressants a myth? Psychol Med. 2010 Feb;40(2):181-6.
(15) Harris EC, Barraclough B. Suicide as an outcome for mental disorders. A meta-analysis. Br J Psychiatry. 1997 Mar;170:205-28.
(16) Kessing LV. Severity of depressive episodes according to ICD-10: prediction of risk of relapse and suicide. Br J Psychiatry. 2004 Feb;184:153-6.
(17) Hawton K, Casañas I Comabella C, Haw C, Saunders K. Risk factors for suicide in individuals with depression: a systematic review. J Affect Disord. 2013 May;147(1-3):17-28.
(18) Arsenault-Lapierre G1, Kim C, Turecki G. Psychiatric diagnoses in 3275 suicides: a meta-analysis. BMC Psychiatry. 2004 Nov 4;4:37.
(19) Cavanagh JT, Carson AJ, Sharpe M, Lawrie SM. Psychological autopsy studies of suicide: a systematic review. Psychol Med. 2003 Apr;33(3):395-405.
(20) Bostwick JM, Pankratz VS. Affective disorders and suicide risk: a reexamination. Am J Psychiatry. 2000 Dec;157(12):1925-32.
(21) Fazel S, Grann M, Ahlner J, Goodwin G. Suicides by violent means in individuals taking SSRIs and other antide-pressants: a postmortem study in Sweden, 1992-2004. J Clin Psychopharmacol. 2007 Oct;27(5):503-6.
(22) Stone M, Laughren T, Jones ML, Levenson M, Holland PC, Hughes A, Hammad TA, Temple R, Rochester G. Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and Drug Administration. BMJ. 2009 Aug 11;339:b2880.
(23) Søndergård L, Kvist K, Andersen PK, Kessing LV. Do antidepressants precipitate youth suicide?: a nationwide pharmacoepidemiological study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006 Jun;15(4):232-40.
(24) Hegerl U, Althaus D, Schmidtke A, Niklewski G. The alliance against depression: 2-year evaluation of a community-based intervention to reduce suicidality. Psychol Med. 2006 Sep;36(9):1225-33.
(25) Simon GE, Savarino J. Suicide attempts among patients starting depression treatment with medications or psychotherapy. Am J Psychiatry. 2007 Jul;164(7):1029-34.